Effets du cycle menstruel sur la fonction immunitaire et l’inflammation au repos et après exercice : revue systématique et méta-analyse

La richesse des connaissances sur les réponses pros et anti-inflammatoires provient essentiellement d’études sur des participants masculins ; cependant de nombreuses différences liées au sexe ont été identifiées et certaines d’entre elles sont liées aux hormones sexuelles féminines. Des profils hormonaux différents se produisent tout au long du cycle menstruel et induisent des changements dans les concentrations d’œstrogène et de progestérone, ce qui peut modifier le stimulus de l’exercice physique. Le cycle menstruel est traditionnellement divisé en 2 phases : folliculaire et lutéale, les deux étant séparées par l’ovulation et les menstruations. Les concentrations d’œstrogène augmentent pendant la phase folliculaire pour atteindre leur pic juste avant l’ovulation alors que les taux de progestérone restent bas. Après l’ovulation, les concentrations d’hormones continuent d’augmenter pour atteindre un pic de progestérone et un second pic d’œstrogène au milieu de la phase lutéale. Enfin, ces concentrations chutent rapidement lors de la phase lutéale tardive avant de déclencher les menstruations au cours du cycle suivant.

La recherche de littérature a été menée le 19 Juillet 2022 conformément aux recommandations PRISMA, sur les bases de données PubMed, MEDLINE, ISI Web of Science, SPORTDiscus et Google Scholar. 

La population comprenait des femmes préménopausées en bonne santé. Une limite d’âge de 45 ans a été inclus car c’est en général aux alentours de cette période que les changements hormonaux commencent à se produire. En revanche, pour les études ayant effectué une analyse hormonale rétrospective pour vérifier l'exactitude du cycle menstruel, cette limite d’âge n’a pas été prise en compte. Les femmes prenant des contraceptifs hormonaux, ayant un cycle irrégulier ou présentant des maladies n’ont pas été incluses. L'intervention devait consister en une analyse des paramètres inflammatoires dans deux ou plusieurs phases du cycle menstruel, les phases étant utilisées comme comparateurs. L'intervention a été acceptée comme étant soit une mesure de base des paramètres inflammatoires au repos, soit une intervention d'exercice aiguë. Tous les modes d'exercice, ainsi que les participants entraînés et non entraînés, ont été pris en compte. Les résultats d'intérêt ont été définis comme des marqueurs immunologiques et inflammatoires comprenant des leucocytes et leurs sous-populations, des sous-populations de lymphocytes, des cytokines, des chimiokines, des adipokines, des facteurs vasculaires et des anticorps. Tous les paramètres devaient être mesurés dans des échantillons de sang systémique. Les mesures des cytokines produites par les cellules immunitaires isolées à partir d'échantillons de sang lors de la stimulation ont également été acceptées. De plus, pour les anticorps, les échantillons salivaires ont été acceptés, car ils ont été jugés pertinents pour le statut immunologique.

En raison des différentes conceptions et de l'imprécision du contrôle et de la définition de la phase spécifique du cycle menstruel dans de nombreuses études incluses, la comparaison des phases n'était possible qu'entre la phase folliculaire et la phase lutéale. Cependant, si des intervalles de phases plus spécifiques (phase folliculaire précoce, phase folliculaire tardive, phase péri-ovulatoire, ovulation, phase lutéale précoce, phase lutéale moyenne et phase lutéale tardive) étaient décrits et analysés, ces données ont été collectées et utilisées pour l'interprétation des résultats. Une méta-analyse a été réalisée pour les paramètres pour lesquels six études ou plus ont fourni des données appropriées.

159 études ont été incluses dans l’analyse qualitative et 110 études ont été incluses dans la méta-analyse. Seulement 17 études ont comparé la réponse inflammatoire aigue à l’exercice avec au minimum 2 phases du cycle menstruel. Au total, l’analyse a inclus 3582 participantes dont 174 ayant réalisé un programme d’intervention d’exercices. Dans l’ensemble, la qualité des preuves provenant des études était considérée comme modérée. 

Environ la moitié des études ont constaté des numérations absolues de leucocytes et de granulocytes plus élevées dans la phase lutéale que dans la phase folliculaire. La majorité des études n'ont pas trouvé de différences significatives pour les numérations absolues de neutrophiles, de lymphocytes, de monocytes et d'éosinophiles entre les phases du cycle menstruel. Les différences moyennes standard de la méta-analyse ont montré une augmentation du nombre absolu de toutes les cellules, à l'exception des lymphocytes, dans la phase lutéale par rapport à la phase folliculaire. 

Les études portant sur les sous-populations de lymphocytes, c'est-à-dire les cellules T, les cellules T auxiliaires (Th), les cellules cytotoxiques (Tc), les cellules T régulatrices (Treg), les cellules tueuses naturelles (NK) et les cellules B, ont examiné à la fois les nombres absolus et les proportions relatives en relation avec les lymphocytes ou les cellules T. Pour la plupart des populations cellulaires, la majorité des études n'ont trouvé aucune différence significative entre les phases du cycle menstruel. Cependant, les résultats étaient très hétérogènes. 

Les études portant sur les cytokines sériques et les récepteurs de cytokines n'ont pas trouvé de différence significative entre la phase folliculaire et la phase lutéale. Une méta-analyse a été réalisée pour IL-1β, IL-6, IL-8 et TNF-α et n'a montré aucune différence entre la phase folliculaire et la phase lutéale. En revanche, en excluant les études considérées comme aberrantes du modèle à effets aléatoires, les résultats pour IL-6 ont révélé des concentrations significativement plus élevées dans la phase folliculaire par rapport à la phase lutéale, bien que les résultats aient été hétérogènes. 

La production de cytokines a été analysée dans des cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC) non stimulées et stimulées ou dans des sous-populations (monocytes, lymphocytes) isolées à différents moments du cycle menstruel. Les agents stimulants utilisés comprenaient le lipopolysaccharide (LPS), l'ionophore de calcium, la concanavaline A (ConA) et la toxine 1 du syndrome du choc toxique (TSST-1). Certaines études ont constaté une augmentation de l'IL-1β, de l'IL-6, l’IL-10, des TNF-α ou une diminution des concentrations de TNF-α dans les cultures cellulaires non stimulées, et une augmentation de l’IL-1β, IL-4, IL-6, IFN-γ, TNF-α, ou une diminution de l’IL-2, TNF-α dans les cultures cellulaires stimulées. Cependant, la majorité des études n'ont pas trouvé de différence significative dans la production de cytokines stimulées et non stimulées entre les phases du cycle. Encore une fois, une grande hétérogénéité des résultats a été trouvée, en particulier pour les cultures cellulaires non stimulées. 

Seulement huit études ont analysé différentes chimiokines à différents moments du cycle menstruel et la plupart n'ont trouvé aucune différence significative entre les phases du cycle.

Seulement six études ont analysé ces molécules d’adhésion cellulaire et n’ont pas trouvé de différence significative entre les phases du cycle menstruel.

54% des études (13 sur 24) ayant analysé les différences de concentrations des adipokines entre les phases du cycle menstruel ont trouvé des concentrations de leptine plus élevées dans la phase lutéale, en particulier lorsque celle-ci était comparée à la phase folliculaire précoce. Le reste des études n’a pas trouvé de différence significative. Aucune différence n'a été constatée pour les autres adipokines entre la phase folliculaire et la phase lutéale.

Une méta-analyse n’a montré aucune différence significative dans les concentrations en protéine C-réactive (CRP) entre les phases lutéale et folliculaire. 

Les 17 études ayant analysé la réponse inflammatoire et immunologique aigue à l’exercice comprenaient des protocoles d’intervention très différents : stimulation électrique neuromusculaire, course à pied continue, course à pied intermittente à haute intensité, stepping sur plateforme, cyclisme continu ou encore exercice excentrique. Les paramètres inflammatoires et immunologiques analysés étaient également très hétérogènes. En comparant tous les modes d'exercice, une méta-analyse pour l'IL-6 a pu être réalisée et n'a révélé aucune différence statistiquement significative entre les phases du cycle menstruel, bien qu’une grande hétérogénéité ait été trouvée sur l’ampleur des effets. 

Après analyse de la littérature, nous avons constaté une augmentation du nombre de cellules immunitaires innées (leucocytes, monocytes, granulocytes et neutrophiles) ainsi qu’une augmentation des concentrations de leptine au repos dans la phase lutéale par rapport à la phase folliculaire. En revanche, les cellules immunitaires adaptatives, les chimiokines, les cytokines des molécules d'adhésion cellulaire et la production de cytokines par les PBMC n'ont montré aucune différence significative entre la phase folliculaire et la phase lutéale. Dans un contexte d'exercice, seul un petit nombre d'études a été trouvé. Les différences entre les phases du cycle ont été principalement constatées dans les études utilisant la course à pied, mais la méta-analyse portant sur l'IL-6 a donné des résultats très hétérogènes.

Notre méta-analyse a montré que les différences de cellules immunitaires entre les phases folliculaire et lutéale n'étaient observées que pour les populations cellulaires appartenant au système immunitaire inné, c'est-à-dire les monocytes, les granulocytes et les neutrophiles, et non pour les cellules de l'immunité adaptative. Une des raisons de cette différence pourrait résider dans la fonction de ces cellules ; les cellules du système immunitaire inné sont davantage impliquées dans le remodelage des tissus et dans les processus reproductifs tels que l'ovulation et la menstruation. Par conséquent, il est important qu’elles soient plus sensibles à la régulation par le système reproductif. Cette dépendance de ces cellules immunitaires à l'égard du milieu hormonal pourrait également affecter la réponse de ces cellules à l'exercice physique.

Dans le cadre de leur activité inflammatoire, de nombreuses cellules immunitaires libèrent des cytokines. Auparavant, l'hypothèse a été émise que de faibles concentrations d'œstrogènes favorisent les réponses Th1 et la libération de cytokines pro-inflammatoires, telles que l'IL-1β et le TNF-α, tandis que de fortes concentrations d'œstrogènes réduisent la libération de ces cytokines et exercent des effets anti-inflammatoires en induisant la libération de l'IL-4, de l'IL-10 et du TGF-β. La progestérone aurait les mêmes effets que des concentrations élevées d’œstrogène. Il a également été supposé que la phase lutéale du cycle menstruel était davantage associée à des réponses pro-inflammatoires. Les résultats de cette méta-analyse ne confirment toutefois aucunes de ces deux notions ; lorsque l'on regroupe les cytokines en médiateurs plus associés à la pro ou à l'anti-inflammation, il n'y a pas de différences claires entre les phases du cycle menstruel. Cependant, l'ajout d'autres facteurs de stress tels que l'exercice physique pourrait entraîner des réponses différentes des cytokines en fonction de la phase du cycle menstruel.

La méta-analyse a montré une augmentation des concentrations de leptine pendant la phase lutéale. Récemment, il a été suggéré que la source de cette augmentation pourrait être le corps jaune, et que les cycles anovulatoires (donc sans formation de corps jaune) ne montrent pas de variations de leptine. La leptine présente une activité principalement pro-inflammatoire, en augmentant la libération des cytokines inflammatoires provenant des cellules immunitaires. Cela peut expliquer l'augmentation concomitante des cellules immunitaires innées lors la phase lutéale du cycle menstruel.

Lorsque l'on examine les études comparant la réponse à l'exercice entre les phases du cycle, les résultats sont assez hétérogènes, probablement en raison des différents statuts d'entraînement des participants et des différents modes d'exercice. Néanmoins, une différence dans la réponse à l'exercice entre la phase folliculaire et la phase lutéale n'a été trouvée que dans les études portant sur la course à pied. Comparé au cyclisme et aux exercices de résistance, la course à pied a généralement une demande métabolique plus élevée en raison du nombre de fibres musculaires recrutées, et elle est également effectuée à un pourcentage plus élevé de VO2max, ce qui peut entraîner une plus grande concentration d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) générées et donc une plus forte activation des voies pro-inflammatoires. Les résultats des études analysées montrent que la course à pied entraîne une augmentation post-exercice plus importante de MIP-1α et de leptine et une diminution post-exercice plus importante d'IL-10 dans la phase lutéale par rapport à la phase folliculaire. Cela pourrait suggérer que dans la phase lutéale, la course à pied peut provoquer une réponse pro-inflammatoire plus forte.